Tijdschriftissue 3 2019

Zet placebo-effect in om pijn te verlichten: De centrale rol van verwachtingen

• geschreven door Kaya Peerdeman

Stel je voor: je verstandskies is net verwijderd. Je kan daardoor nog een aantal dagen last hebben van flinke pijn. Normaal gesproken zou de arts je een pijnstiller geven, vaak paracetamol of ibuprofen. Dit helpt doorgaans heel goed. Maar wat als de arts je geen pijnstiller geeft, maar slechts een suikerpil of een capsule met enkel wat vulmiddel en vertelt dat dit een krachtige pijnstiller is? Zou zo’n placebo helpen de pijn te verlichten?

Afbeelding van Pixabay (https://pixabay.com/photos/cure-drug-cold-dose-the-disease-1006811/)

Placebo-effecten, het draait om verwachtingen

Het antwoord op de vraag of een placebo pijn kan verlichten, vinden we in onderzoek naar placebo-effecten. Een placebo bevat per definitie geen actieve bestanddelen, maar slechts suiker, vulmiddel of andere elementen die op zichzelf de pijn niet zullen beïnvloeden. Toch kan een placebo pijn verlichten (Peerdeman et al., 2016a; Vase, Petersen, Riley, & Price, 2009). De laatste decennia worden dergelijke placebo-effecten meer en meer herkend als een belangrijk fenomeen in de gezondheidszorg (Colagiuri, Schenk, Kessler, Dorsey, & Colloca, 2015). De vraag is nu: Hoe kan een placebo pijn beïnvloeden? En hoe kunnen we gebruik maken van placebo-effecten?

De belangrijkste oorzaak voor het optreden van placebo-effecten ligt in de verwachtingen die mensen hebben over placebo’s (Benedetti, 2014; Horing, Weimer, Muth, & Enck, 2014; Kirsch, 1997). Verwachtingen werken vaak als self-fulfilling prophecies, ofwel zichzelf vervullende voorspellingen; enkel het hebben van een verwachting kan leiden tot het uitkomen van die verwachting. Zo kan de verwachting dat een placebo pijn zal verlichten ervoor zorgen dat dit ook werkelijk gebeurt (Peerdeman et al., 2016a; Vase et al., 2009). Als de arts in het voorbeeld hierboven verteld had dat de placebo een krachtige pijnstiller was, dan had je waarschijnlijk verwacht dat dit de pijn zou verlichten en zou dit waarschijnlijk ook daadwerkelijk gebeuren. Aan de andere kant kunnen negatieve verwachtingen, bijvoorbeeld van toename van pijn of vervelende bijwerkingen, tot negatieve effecten leiden, nocebo-effecten genaamd (Petersen et al., 2014).

Placebo’s voorschrijven?

Als we de mogelijke bijwerkingen van pijnstillers in acht nemen (denk aan maag- en darmklachten en vermoeidheid) en als placebo’s pijn effectief kunnen verlichten als iemand daar positieve verwachtingen over heeft, kunnen we dan misschien maar beter placebo’s voorschrijven? Nee, dat zal in de meeste gevallen niet wenselijk zijn. Immers, het voorschrijven van placebo’s gaat doorgaans samen met misleiding en dat kan nadelige gevolgen hebben (maar zie Charlesworth et al., 2017). De patiënt ervaart mogelijk inderdaad minder pijn wanneer een arts een placebobehandeling geeft en deze aanprijst als een krachtige pijnstiller, maar het is de vraag wat er gebeurt als de patiënt ontdekt dat de arts misleidend was. Het risico bestaat dat een patiënt het vertrouwen in de behandeling, de arts of zelfs de zorg in het geheel verliest, waardoor toekomstige behandelingen misschien juist minder effectief zullen zijn of überhaupt niet opgezocht zullen worden.  En hoewel de effecten van placebo’s soms vergelijkbaar zijn met die van het actieve medicijn waarmee ze vergeleken worden (Vase, Robinson, Verne, & Price, 2003), zijn de effecten doorgaans kleiner en nemen ze meestal af over tijd (Au Yeung, Colagiuri, Lovibond, & Colloca, 2014; Colloca & Benedetti, 2006).

Placebo-effecten benutten zonder placebo’s

We hebben echter geen placebo’s nodig om gebruik te kunnen maken van placebo-effecten. Placebo-effecten treden namelijk niet alleen op na gebruik van nepbehandelingen, maar kunnen in principe optreden bij alle mogelijke actieve behandelingen. Dit wordt mooi geïllustreerd in onderzoek waarin een open-hidden design wordt gebruikt, waarbij mensen bewust ofwel onbewust medicatie krijgen, zoals in een studie van Amanzio en collega’s (2001). De helft van een groep patiënten die een operatie van de thorax (borstkas) onderging kreeg een veelgebruikte, krachtige pijnstiller (bijv. buprenorfine) via een injectie toegediend door een arts die aan het bed verscheen, waarbij de arts vertelde dat het een krachtige pijnstiller was die de pijn binnen enkele minuten zou verlichten. De andere helft van de patiënten kreeg dezelfde pijnstiller automatisch toegediend via een pomp, zonder dat een arts of verpleegkundige aanwezig was, en zonder dat de patiënt zich er bewust van was dat een pijnstiller toegediend werd. De patiënten die zich bewust waren dat ze een pijnstiller kregen ervaarden minder pijn en hadden ook minder pijnmedicatie nodig. Een andere studie toonde hoe Maxalt, een medicijn voor migraine, veel effectiever was in het behandelen van migraineaanvallen wanneer mensen zich bewust waren dat het echt Maxalt was, in vergelijking met wanneer zij dachten dat het een placebo was of wanneer ze hier onzeker over waren (Kam-Hansen et al., 2014). Uiteraard is de patiënt in de praktijk zich doorgaans bewust van de behandelingen die zij ontvangen (met uitzondering van bijzondere situaties zoals bij comapatiënten), maar deze studies tonen goed aan hoe verwachtingen de effecten van daadwerkelijk actieve behandelingen kunnen versterken. Opvallend is daarbij nog dat het pijnstillende effect van een actief medicijn zelfs helemaal omgedraaid kan worden wanneer verteld wordt dat het medicijn de pijn verergert (Aslaksen, Zwarg, Eilertsen, Gorecka, & Bjørkedal, 2015). Deze bevindingen onderstrepen hoe belangrijk het is om voldoende aandacht te schenken aan welke behandeling gegeven wordt en wat de te verwachten resultaten zijn. Hoewel dit doorgaans genoemd zal worden door een behandelaar, kan dit vaak nog beter. Het is met name uitdagend bij complexe behandelingen, bijvoorbeeld wanneer een patiënt vele verschillende medicijnen gebruikt.

Verwachtingen optimaliseren

Placebo-effecten spelen dus een rol bij vele, misschien wel alle, behandelingen. En dan gaat het niet alleen om medicijnen, maar ook bijvoorbeeld om operaties en psychologische interventies (Rief et al., 2015; Wartolowska et al., 2014). Daar kunnen we gebruik van maken. Hiervoor kunnen we kijken naar de manier waarop verwachtingen over de uitkomsten van ( placebo-)behandelingen, en daarmee placebo-effecten, tot stand komen. In psychologische leertheorieën worden doorgaans drie verschillende leerprocessen beschreven die verwachtingen kunnen vormen: 1) leren via instructies (bijv. verbale suggestie), 2) leren via klassieke conditionering (directe ervaring van de samenhang tussen stimuli en/of gebeurtenissen) en 3) observationeel leren (‘afkijken’ bij anderen) (Bandura, 1977; Colagiuri et al., 2015; Kirsch, 1985; Peerdeman, van Laarhoven, Peters, & Evers, 2016b). Het beïnvloeden van verwachtingen via deze leerprocessen biedt mogelijkheden om placebo-effecten in de zorg te benutten, om zo de behandeling van pijn en andere klachten te optimaliseren.

Ten eerste leren we van de instructies die een arts of ander zorgverlener geeft bij een behandeling. De instructie dat een placebo de pijn aanzienlijk kan verminderen kan daadwerkelijk pijn verlagen, soms zelfs in dezelfde mate als een actieve behandeling (Vase et al., 2003). De kracht van instructies, over de uitkomsten van zowel actieve als placebobehandelingen, is herhaaldelijk gebleken uit experimenteel labonderzoek en uit meer klinisch onderzoek bij mensen die zojuist een pijnlijke medische procedure, zoals het operatief verwijderen van een verstandkies, hebben ondergaan (Peerdeman et al., 2016a; Vase, Riley, & Price, 2002). Deze bevindingen tonen dat het benoemen en benadrukken van de positieve effecten van een behandeling de behandeluitkomsten kan verbeteren. Hierbij dient wel gewaakt te worden dat verwachtingen reëel zijn; overmatig positieve verwachtingen kunnen tot teleurstelling leiden wanneer de resultaten tegenvallen (Shepperd, Waters, Weinstein, & Klein, 2015).. Ook informatie over mogelijke schadelijke bijwerkingen mag niet genegeerd worden. Hoewel dit mogelijk tot nocebo-effecten kan leiden, dient een patiënt altijd op de hoogte te zijn van belangrijke risico’s (Evers et al., 2018).

Bij conditionering, het tweede leerproces, gaat het veelal om de invloed van eerdere ervaringen met behandelingen op verwachtingen en daarmee op huidige en toekomstige behandelervaringen. Dit is minstens net zo belangrijk als de instructies die een zorgverlener geeft. Een voorbeeld van klassieke conditionering is wanneer iemand die regelmatig paracetamol gebruikt om hoofdpijn tegen te gaan en hier herhaaldelijk veel baat bij heeft, de effecten na verloop van tijd al ervaart nog voordat de farmacologische ingrediënten daadwerkelijk hun werk kunnen doen. In het lab wordt conditionering van placebo-effecten doorgaans onderzocht door elke keer wanneer een placebobehandeling (bijv. een reguliere crème of de zogenaamde activatie van een medisch apparaat) gegeven wordt, minder intense pijnstimulatie te geven dan wanneer geen behandeling gegeven wordt. Op deze manier leren mensen de placebo te associëren met pijnvermindering waardoor uiteindelijk de placebobehandeling alleen voor pijnvermindering kan zorgen. Onderzoek in het lab toont herhaaldelijk het belang van conditionering voor placebo-effecten op pijn en toont dat de effecten met name sterk zijn wanneer iemand zelf ervaart én wanneer verteld wordt dat een ( placebo)behandeling effectief is (Bąbel et al., 2017; Bartels et al., 2014; Klinger, Soost, Flor, & Worm, 2007; Peerdeman et al., 2016a).

Het derde leerproces, observeren wat anderen ervaren, blijkt in enkele studies ook een effectieve manier om placebo-effecten op te wekken. Onderzoeksdeelnemers die zagen dat een andere deelnemer (een acteur) die de procedure voordeed elke keer minder pijn ervaarde als een placebo-electrode geactiveerd werd, rapporteerden ook zelf minder pijn wanneer zij vervolgens de placebobehandeling kregen (Colloca & Benedetti, 2009). Ook wanneer een vergelijkbare conditioneringsprocedure op video getoond werd, bleek deze effectief (Hunter, Siess, & Colloca, 2014).

Aan de drie bovengenoemde leerprocessen die verwachtingen kunnen vormen, kunnen we mogelijk nog een vierde toevoegen: mentale verbeelding. Uit eerder onderzoek weten we dat verbeelding van een gebeurtenis (bijv. een auto-ongeluk) kan leiden tot verhoogde verwachtingen dat dit werkelijk zal gebeuren (Carroll, 1978; Gregory, Burroughs, & Ainslie, 1985) (en verhoogde zekerheid dat iets in het verleden gebeurd is, een fenomeen bekend als imagination inflation; Garry, Manning, Loftus, & Sherman, 1996). Eerder werd ook gevonden dat verbeelding van pijnvermindering (bijv. door een verdoofd gevoel voor te stellen) tot daadwerkelijke pijnvermindering kan leiden (Fardo, Allen, Jegindo, Angrilli, & Roepstorff, 2015; Kwekkeboom, Wanta, & Bumpus, 2008). Doordat mentale beelden relatief eenvoudig gevormd kunnen worden, zeer flexibel zijn, iemand zelf actief aan de slag is en geen externe middelen nodig zijn, is verbeelding mogelijk een krachtige manier om verwachtingen te beïnvloeden. Een recente studie ondersteunde dit echter niet; het voorstellen van een optimale gezondheid had geen effect op de gevoeligheid voor experimenteel opgewekte pijn, noch op jeuk of vermoeidheid bij gezonde mensen (Peerdeman et al., 2015). Mogelijk kan dit verklaard worden doordat gezondheid een abstract begrip is dat doorgaans gedefinieerd wordt door de afwezigheid van gezondheidsklachten, waardoor het lastig is om dit levendig voor te stellen. Later onderzoek toonde dat meer specifieke, concrete verbeelding van pijnvermindering voorafgaand aan een pijnlijke ervaring de pijn wel kan verminderen (Peerdeman, van Laarhoven, Bartels, Peters, & Evers, 2017). In twee studies dompelden participanten hun hand onder in een bak met ijskoud water, wat doorgaans als flink pijnlijk wordt ervaren. Vervolgens stelde een deel van de mensen zich voor dat wanneer ze dit nogmaals zouden doen, ze minder pijn zouden ervaren doordat een warme, dikke, waterdichte handschoen het koude water buiten hield en dus de hand beschermde tegen pijn. Wanneer deze mensen vervolgens hun hand nogmaals in het water hielden, ervaarden ze daadwerkelijk minder pijn dan participanten die zich slechts hun hand hadden voorgesteld of participanten die niets hadden gedaan. De verbeelding van pijnvermindering kan dus latere pijn verminderen. Deze effecten werden verklaard doordat de participanten minder pijn verwachtten te ervaren. Mogelijk kan een dergelijke techniek, na verder onderzoek, toegepast worden voorafgaand aan pijnlijke medische procedures om zo pijn te verzachten.

Toepassingen in de praktijk

In de wetenschappelijke literatuur zien we dat er verschillende manieren zijn om gebruik te maken van placebo-effecten om pijn te verlichten. Hiervoor zijn geen placebobehandelingen nodig. We kunnen placebo-effecten benutten door ons te richten op verwachtingen, welke het belangrijkste mechanisme zijn van placebo-effecten. Verwachtingen over behandeluitkomsten worden gevormd door de instructies die we van anderen, met name de arts, ontvangen, onze eigen ervaringen, wat we observeren bij anderen en door wat we ons inbeelden. Vooral positieve suggesties over behandeluitkomsten lijken de effecten van pijnbehandelingen bij patiënten te verbeteren, in ieder geval bij acute pijn (Peerdeman et al., 2016a). Het mooie is dat een dergelijke verwachtings interventie slechts enkele seconden duurt en dus praktisch geen extra tijd van de toch al korte consulten in beslag hoeft te nemen. Daarbij is het wel van belang dat de al aanwezige verwachtingen van een patiënt besproken worden en geen onrealistisch beeld geschetst wordt. Ook dient rekening gehouden te worden met negatieve verwachtingen, over bijvoorbeeld de bijwerkingen van behandelingen, om nocebo-effecten te voorkomen. Het is dus veelbelovend om placebo-effecten te benutten in de zorg door ons te richten op het optimaliseren van verwachtingen, om zo de reguliere behandeling van pijn, en andere klachten, te verbeteren. Op termijn zal dit mogelijk bijdragen aan betere behandeluitkomsten, en daarmee lagere zorgkosten.

Dankwoord

Mijn dank gaat uit naar mijn promotoren, Andrea Evers, Madelon Peters en Antoinette van Laarhoven, zonder wie dit werk niet mogelijk was geweest.

Referenties

Amanzio, M., Pollo, A., Maggi, G., & Benedetti, F. (2001). Response variability to analgesics: A role for non-specific activation of endogenous opioids. PAIN, 90(3), 205-215.

Aslaksen, P. M., Zwarg, M. L., Eilertsen, H. I. H., Gorecka, M. M., & Bjørkedal, E. (2015). Opposite effects of the same drug: Reversal of topical analgesia by nocebo information. PAIN, 156(1), 39-46.

Au Yeung, S. T., Colagiuri, B., Lovibond, P. F., & Colloca, L. (2014). Partial reinforcement, extinction, and placebo analgesia. PAIN, 155(6), 1110-1117.

Bąbel, P., Bajcar, E. A., Adamczyk, W., Kicman, P., Lisińska, N., Świder, K., & Colloca, L. (2017). Classical conditioning without verbal suggestions elicits placebo analgesia and nocebo hyperalgesia. PLoS One, 12(7), e0181856.

Bandura, A. (1977). Self-efficacy: Toward a unifying theory of behavioral change. Psychological Review, 84(2), 191-215.

Bartels, D. J. P., van Laarhoven, A. I. M., Haverkamp, E. A., Wilder-Smith, O. H., Donders, A. R. T., van Middendorp, H., . . . Evers, A. W. M. (2014). Role of conditioning and verbal suggestion in placebo and nocebo effects on itch. PLoS One, 9(3), e91727.

Benedetti, F. (2014).  Placebo effects (Second edition ed. Vol. 2nd edition). Oxford, UK: Oxford University Press.

Carroll, J. S. (1978). The effect of imagining an event on expectations for the event: An interpretation in terms of the availability heuristic. Journal of Experimental Social Psychology, 14(1), 88-96.

Charlesworth, J. E. G., Petkovic, G., Kelley, J. M., Hunter, M., Onakpoya, I., Roberts, N., . . . Howick, J. (2017). Effects of placebos without deception compared with no treatment: A systematic review and meta-analysis. Journal of Evidence-Based Medicine, 10(2), 97-107.

Colagiuri, B., Schenk, L. A., Kessler, M. D., Dorsey, S. G., & Colloca, L. (2015). The placebo effect: From concepts to genes. Neuroscience, 307, 171-190.

Colloca, L., & Benedetti, F. (2006). How prior experience shapes placebo analgesia. PAIN, 124(1-2), 126-133.

Colloca, L., & Benedetti, F. (2009). Placebo analgesia induced by social observational learning. PAIN, 144(1-2), 28-34.

Evers, A. W. M., Colloca, L., Blease, C., Annoni, M., Atlas, L. Y., Benedetti, F., . . . Kelley, J. M. (2018). Implications of Placebo and Nocebo Effects for Clinical Practice: Expert Consensus. Psychother Psychosom, 87(4), 204-210.

Fardo, F., Allen, M., Jegindo, E. E., Angrilli, A., & Roepstorff, A. (2015). Neurocognitive evidence for mental imagery-driven hypoalgesic and hyperalgesic pain regulation. Neuroimage, 120, 350-361.

Garry, M., Manning, C. G., Loftus, E. F., & Sherman, S. J. (1996). Imagination inflation: Imagining a childhood event inflates confidence that it occurred. Psychonomic Bulletin & Review, 3(2), 208-214.

Gregory, W. L., Burroughs, W. J., & Ainslie, F. M. (1985). Self-relevant scenarios as an indirect means of attitude-change. Personality and Social Psychology Bulletin, 11(4), 435-444.

Horing, B., Weimer, K., Muth, E. R., & Enck, P. (2014). Prediction of placebo responses: A systematic review of the literature. Frontiers in Psychology, 5, 1079.

Hunter, T., Siess, F., & Colloca, L. (2014). Socially induced placebo analgesia: A comparison of a pre-recorded versus live face-to-face observation. European Journal of Pain, 18(7), 914-922.

Kam-Hansen, S., Jakubowski, M., Kelley, J. M., Kirsch, I., Hoaglin, D. C., Kaptchuk, T. J., & Burstein, R. (2014). Altered placebo and drug labeling changes the outcome of episodic migraine attacks. Science Translational Medicine, 6(218), 218ra215.

Kirsch, I. (1985). Response expectancy as a determinant of experience and behavior. American Psychologist, 40(11), 1189-1202.

Kirsch, I. (1997). Response expectancy theory and application: A decennial review. Applied & Preventive Psychology, 6(2), 69-79.

Klinger, R., Soost, S., Flor, H., & Worm, M. (2007). Classical conditioning and expectancy in placebo hypoalgesia: A randomized controlled study in patients with atopic dermatitis and persons with healthy skin. PAIN, 128(1-2), 31-39.

Kwekkeboom, K. L., Wanta, B., & Bumpus, M. (2008). Individual difference variables and the effects of progressive muscle relaxation and analgesic imagery interventions on cancer pain. Journal of Pain and Symptom Management, 36(6), 604-615.

Peerdeman, K. J., van Laarhoven, A. I. M., Bartels, D. J. P., Peters, M. L., & Evers, A. W. M. (2017). Placebo-like analgesia via response imagery. European Journal of Pain, 21(8), 1366-1377.

Peerdeman, K. J., van Laarhoven, A. I. M., Donders, A. R. T., Hopman, M. T. E., Peters, M. L., & Evers, A. W. M. (2015). Inducing expectations for health: Effects of verbal suggestion and imagery on pain, itch, and fatigue as indicators of physical sensitivity. PLoS One, 10(10), e0139563 

Peerdeman, K. J., van Laarhoven, A. I. M., Keij, S. M., Vase, L., Rovers, M. M., Peters, M. L., & Evers, A. W. M. (2016a). Relieving patients' pain with expectation interventions: A meta-analysis. PAIN, 157(6), 1179-1191.

Peerdeman, K. J., van Laarhoven, A. I. M., Peters, M. L., & Evers, A. W. M. (2016b). An integrative review of the influence of expectancies on pain. Frontiers in Psychology, 7, 1270.

Petersen, G. L., Finnerup, N. B., Colloca, L., Amanzio, M., Price, D. D., Jensen, T. S., & Vase, L. (2014). The magnitude of nocebo effects in pain: A meta-analysis. PAIN, 155(8), 1426-1434.

Rief, W., Glombiewski, J. A., Gollwitzer, M., Schubo, A., Schwarting, R., & Thorwart, A. (2015). Expectancies as core features of mental disorders. Current Opinion in Psychiatry, 28(5), 378-385.

Shepperd, J. A., Waters, E. A., Weinstein, N. D., & Klein, W. M. P. (2015). A primer on unrealistic optimism. Current Directions in Psychological Science, 24(3), 232-237.

Vase, L., Petersen, G. L., Riley, J. L., 3rd, & Price, D. D. (2009). Factors contributing to large analgesic effects in placebo mechanism studies conducted between 2002 and 2007. PAIN, 145(1-2), 36-44.

Vase, L., Riley, J. L., & Price, D. D. (2002). A comparison of placebo effects in clinical analgesic trials versus studies of placebo analgesia. PAIN, 99(3), 443-452.

Vase, L., Robinson, M. E., Verne, G. N., & Price, D. D. (2003). The contributions of suggestion, desire, and expectation to placebo effects in irritable bowel syndrome patients: An empirical investigation. PAIN, 105(1-2), 17-25.

Wartolowska, K., Judge, A., Hopewell, S., Collins, G. S., Dean, B. J. F., Rombach, I., . . . Carr, A. J. (2014). Use of placebo controls in the evaluation of surgery: systematic review. Bmj-British Medical Journal, 348.